Il protagonista della serie è Gumball, un gatto blu di dodici anni che vive con la sua famiglia, i Watterson, cuore pulsante dello show nella tranquilla e bizzarra città di Elmore. La famiglia è tutto fuorché convenzionale: papà Richard è un gigantesco coniglio rosa, la sua caratteristica principale è la pigrizia; e la mamma Nicole, che comanda in casa Watterson, è una gatta blu impiegata in una fabbrica di arcobaleni; i figli sono Gumball, gatto creativo che il più delle volte si comporta in maniera incredibilmente stupida, amante del divertimento e sempre ottimista (solamente nella prima stagione, a partire dalla seconda infatti inizierà ad assumere un atteggiamento pessimista e a volte cinico), Anais, dolce coniglietta di quattro anni, pungente e sfacciata, la più acuta e intelligente della famiglia nonostante la giovane età, e Darwin, un pesce rosso a cui sono cresciute le gambe e da allora è diventato il figlio adottivo della famiglia Watterson, che nella serie ha dieci anni. Oltre a Gumball e la sua famiglia è presente più di una serie di sgangherati e bizzarri personaggi che sono i loro amici e conoscenti del quale hanno rapporti o si competono in popolarità con i Watterson.

Un evento prominente della serie avviene dalla terza stagione, nell'episodio Il vuoto, in cui si scopre l'esistenza di una vuota dimensione in cui risiedono tutti gli errori dell'universo, sia reali che immaginari (come l'LZ 129 Hindenburg, la Lolo ball, un Platybelodon, Laserdisc, Crazy Frog, e il design originale della serie). Rob, un personaggio di fondo delle prime due stagioni, rimane intrappolato nel vuoto dopo essere diventato "irrilevante" per la serie, dal momento che Gumball e Darwin non si ricordano neppure il suo nome. Successivamente Rob riesce a fuggire dal vuoto, anche se col corpo sfigurato, e diventa la nemesi di Gumball e l'antagonista principale della serie, cercando più volte di vendicarsi su Gumball per essere stato abbandonato; degna di nota la puntata finale della quarta stagione (Il disastro) in cui egli trova un telecomando in grado di alterare la realtà, e tenta di usarlo per distruggere il mondo di Gumball.